МОСКВА, 2 июн , Захар Андреев. До недавнего времени российские врачи сверяли ДНК пациентов с генетическим «паспортом», составленным на материале американцев и британцев. Из-за этого опасные мутации у россиян оставались незамеченными, а безобидные варианты генов принимались за болезни. Теперь эту ситуацию исправили. Какие инструменты получила отечественная медицинская наука и чем это поможет пациентам — в материале.
К концу 1980-х было доказано, что рак и наследственные болезни (например, муковисцидоз) вызваны генетическими сбоями. К болезни способна привести “опечатка” в ДНК: генетический код можно представить как очень длинный текст, написанный всего четырьмя «буквами»: А, Т, Г и Ц. Они идут в разном порядке и несут информацию о том, как устроен и работает организм.
Но чтобы понять, какая буква в ДНК больного человека «неправильная», требовалось сначала узнать, какая буква там должна была бы стоять. Ответом стал референсный геном. До сих пор врачи всего мира, в том числе российские, пользовались версией GRCh38, созданной консорциумом Genome Reference Consortium (США и Великобритания).
Однако у него есть существенный недостаток: международный референс представляет собой комбинацию геномов 61 донора, при этом 70 процентов последовательности — это ДНК одного человека африкано-европейского происхождения. Другие популяции представлены недостаточно или не представлены совсем. Например, среди доноров не было ни одного жителя России. Это могло привести к плохим последствиям.
“Поиск мутации — как пытаться найти ключ, который вы потеряли в темной комнате. Американо-европейский референсный геном — это фонарик, который светит только в один угол. Все, что находится за пределами его луча, не видно, а именно там может быть ключ к важной клинической информации”, — объясняет Илья Кофиади, заведующий отделом генетики и регуляции иммунного ответа ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России, главный внештатный специалист по медицинской генетике Федерального медико-биологического агентства.
Если референс не учитывает особенности национальной популяции, некоторые генетические варианты могут быть ошибочно восприняты как опасные или, наоборот, недооценены. А значит, российские пациенты с генетическими заболеваниями рисковали остаться без лечения — или же получать лечение от болезней, которых у них нет.
Так, недавнее исследование показало: мутация, часто встречающаяся у евреев-ашкенази и связанная с высокой вероятностью рака молочной железы, значительно реже выявляется в российских популяциях Кавказа. Большую клиническую значимость здесь имеет другая мутация, поэтому диагностический тест, не учитывающий этого, может дать ложноотрицательный результат.
Перекос международной генетической базы данных в “европейскую” сторону нередко подводит медиков в разных частях света.
“Известны случаи, когда пациенты африканского происхождения получили положительные результаты на риск опасного сердечного заболевания. Позже установили, что эти «мутации» были доброкачественными вариантами, распространенными именно в их популяции. А пациенты с вариантами генов, характерными для азиатских популяций, получали неверную дозировку антикоагулянта варфарина, связанную с повышенным риском кровотечений, поскольку стандартные алгоритмы лечения не учитывали их генетически обусловленную чувствительность к препарату”, — приводит пример Кофиади.
Чтобы исключить подобное, в ФМБА разработали национальную референсную последовательность генома человека GRCh38.rus. Она основана на международной версии, но в ключевых позициях вставлены точечные варианты, наиболее характерные для населения России, объяснили в агентстве.
Эта работа заняла пять лет — с 2020-го по 2024-й. Специалисты проанализировали геномы 120 тысяч жителей из 85 регионов страны. Использовались деперсонализированные образцы, собранные в рамках диспансеризаций и профосмотров. В итоге в референсную последовательность интегрировали более 1,8 миллиона генетических вариантов. В том числе — от представителей коренных и малочисленных народов.
“Российский референс — это «шаблон», представляющий собой компромиссный вариант для представителей всех национальностей, проживающих в стране. Для нас было важно, чтобы частоты вариантов в выборке отражали реальный генетический ландшафт. Когда врачи и ученые анализируют ДНК жителя Рязани или Чукотки, они смотрят на отличия в полученных результатах от созданного нами «шаблона». Такой подход позволяет точнее определять, где у конкретного человека редкая индивидуальная особенность, а где — типичный для России вариант”, — говорит аналитик Центра стратегического планирования ФМБА Дмитрий Светличный.
По словам Кофиади, такие уточнения в референсном геноме будут особенно полезны именно для пациентов неевропейского происхождения. Но и знание о геноме славян дополнит.
“Хотя данные славян учитывались в европейских и американских геномных базах, отсутствие российского референсного генома не позволяло осуществлять узкоспециализированный поиск, необходимый для создания высокоэффективных средств диагностики и терапии заболеваний с генетическим компонентом”, — подчеркивает ученый.
Пока новый российский генетический «шаблон» существует как научная разработка. Чтобы рядовой врач в поликлинике мог им воспользоваться, предстоит, в частности, создать цифровые инструменты, которые на основе собранных данных проанализируют ДНК пациента и выдадут понятный результат: «это мутация, опасная для россиянина» или «это безобидный вариант, типичный для России». Этот этап еще не завершен.
“Внедрение таких технологий обычно происходит постепенно — через генетические лаборатории, федеральные центры и специализированные медицинские программы. Мы находимся в начале этого большого пути, и в данный момент наш продукт — это научно-методическая основа будущей клинической геномики России”, — поясняет Светличный.
На этапе отшлифовки алгоритмов работа с российской генетической базой делегирована специалистам наиболее высокого экспертного уровня.
“Однако в базе уже заложена такая архитектура, которая позволит сделать ее удобной и применимой для широкого спектра специалистов, до сих пор просто не имевших доступа к подобным технологиям”, — добавляет Кофиади.
Помимо прочего, это поможет создавать в стране персонализированную медицину — то есть подбирать профилактику, диагностику и лечение заболеваний для каждого россиянина индивидуально, уточняют в агентстве. А иногда — создавать лекарства специально для определенного пациента.
“Почему до сих пор широко не внедряются персонализированные препараты? Почему медленно развивается генная терапия? Во многом потому, что для использования генетических данных нужны значительные вычислительные ресурсы, которых в подавляющем большинстве случаев нет, а также специальные инструменты для интерпретации генетической информации. Такие национальные базы данных должны упрощать эту задачу”, — указывает Кофиади.
Российский референс GRCh38.rus уже доступен для профильных организаций на сайте Национального информационного ресурса популяционных иммунологических и генетических исследований, проводимых в России.
Кроме того, в ФМБА составили так называемый пангеном российской популяции.
“Это “карта с высоким разрешением”, объединяющая множество протяженных участков генома человека и учитывающая уникальные варианты народов, проживающих на территории страны”, — объясняют в федеральном агентстве.
Пангеном создали на основе полной сборки генома 21 человека. По словам специалистов ФМБА, этого достаточно, чтобы охватить генетическое разнообразие десяти самых распространенных народностей, формирующих более 90 процентов населения.
“В дальнейшем пангеном расширится и дополнится образцами различных народов России, что даст еще больший спектр генетического разнообразия”, — отмечает Светличный.
В отличие от стандартного референсного генома, который представляет собой усредненную модель, пангеном включает в себя множество альтернативных участков ДНК, встречающихся у разных людей. Получившаяся “карта” предназначена для более специализированных задач, нежели те, что могут быть решены с использованием стандартных вариантов референсной последовательности. Ожидается, что это поспособствует изучению механизмов развития сложных генетических заболеваний.
Также в агентстве создали российский эталонный образец ДНК человека — для проверки точности исследований и калибровки оборудования. Взяв одного донора, ученые провели 27 секвенирований его ДНК. Причем каждый раз новым способом: использовали разные приборы, методы подготовки материала и компьютерные программы.
“В результате получили не просто «хорошую ДНК в пробирке», а глубоко исследованный верифицированный геном человека: последовательность, «прочитанную» несколькими независимыми методами, результаты которых согласованы и задокументированы”, — подчеркивает Светличный.
По его словам, образец уже доступен для любой генетической лаборатории, а все необходимые материалы есть в открытом доступе.
Достижения российских генетиков применимы не только для медицинских целей. Так, референсная последовательность используется при практически любом даже самом простом анализе, связанном с изучением генетических особенностей человека. От ее точности зависит и точность результата для конкретного человека.
“Рекомендации по питанию, основанные на генетическом профиле, все активнее входят в практику — с отечественным референсом эти рекомендации станут более точными для жителей России. И конечно, образовательные и просветительские проекты — возможность рассказать людям об их собственном генетическом наследии”, — приводит примеры Светличный.
“Немедицинский” спектр применения референсного генома достаточно широк: от криминалистики и спортивной генетики до поиска родственников, уточняют в агентстве.
“Для фундаментальной науки это тоже важно: позволяет регистрировать эволюцию и историю населения. По геномной информации можно реконструировать миграции народов, оценивать степень изоляции или смешения популяций, искать следы адаптации к окружающим условиям — этноспецифическим диетам, инфекциям, распространенным только в этих популяциях”, — добавляет Кофиади.
А вот в преступных целях воспользоваться генетической базой не получится. По словам ученого, создаваемая инфраструктура предназначена для безопасной работы с данными: предусмотрены авторизация, иерархия доступа и так далее. Несанкционированный доступ извне исключен.
Источник: РИА